داروهای ضدسرطان دریایی

 

نخستین آذرخش های حیات در 3500 میلیون سال پیش، از دریا برخاست و تکامل زیستی، ارگانیسم های دریایی را با مکانیسم های مناسبی برای تنازع بقا در شرایط ناگوار گرمایی، درجة شوری و فشار و نیز اثرات موتاسیون، باکتری ها و پاتوژن های ویروسی مجهز نمود. از 28 شاخة جانوری عمده، تنها دو شاخه در دریا زندگی نمی کنند. این تنوع زیستی به شکوفایی اکوسیستم دریایی در دوران کامبرین در 600 میلیون سال پیش باز می گردد؛ به طوری که گونه‎های دریایی تقریباً نیمی از کل تنوع زیستی را به خود اختصاص می دهند و از این رو منبع بزرگی برای کشف داروهای جدید و سودمند می باشند. امّا با این وجود، همانگونه که اشاره شد، داروشناسی دریایی هنوز دوران نوزادی خود را در گذران است.

از آنجا که 60 درصد از داروهای مورد استفاده در درمان سرطان، منشاء طبیعی دارند، دور از ذهن نخواهد بود که به دریا همچون گستره ای فراهم برای برداشت ترکیبات ضد توموری نظر افکنیم.

در حقیقت، در دهة گذشته ما شاهد افزایش در انجام پژوهش های پیش بالینی ترکیبات دریایی و ورود آنها به صحنة کار آزمایی های بالینی انسانی بوده ایم.

پیشرفت های متدولوژیک و فن آورانه در آشکار سازی ساختمان، سنتز آلی و آزمون های بیولوژیک، موجب جداسازی و انجام پژوهش های بالینی برای کشف داروهای ضد سرطان دریایی گردیده است. در این میان ارتباط خوب و پسندیدة پژوهشگران آکادمیک علوم پایه با پژوهشگران گروه علوم بالینی و دارویی و شکل گیری پژوهش‎های ترجمانی جهت تبدیل یافته های پایه به بالین را نمی بایست فراموش کرد.

در هر صورت، دریا محیطی بسیار خطرناک برای زیستمندان است و زیستمندان دریایی برای رویارویی با آن به خوبی مسلح شده اند و براساس این پندار که دریا برای هر زهر و سمّی، پادزهر خود را دارد، موجب جنبش روبه جلو پژوهشگران علوم دریایی برای کشت ترکیبات ضد سرطان شده است. این ترکیبات از پلی پپتیدهای خطی ساده مانند دولاستاتین 10، تا پلی اترهای ماکروسیکلیک پیچیده مانند هالیکوندرین B را شامل می شوند. در اینجا ما به چند ترکیب ضد سرطان دریایی که در حال گذران برنامه های فازهای یک و یا دو بالینی خود هستند، اشاره می کنیم.

 

اکتنایسدین 743 (ET-743)

اکتنایسدین ها از آلکالوئیدهای تتراهیدروایزوکوینولون هستند که از (Ectenaiscidia trubinata) که یک غلاف دار (tunicate) است و بر روی ریشه های مانگرو در سراسر دریای کارائیب رشد می کند، جدا گردیده اند. مادة ET-743 برای مطالعات بالینی انتخاب شده است، زیرا دارای فعالیت سیتوتوکسیک بوده و در میان دیگر اکتنایسدین ها بیشترین فراوانی را دارد. ET-743 برخورد DNA با فاکتورهای بیان ژن و دیگر پروتئین ها را تغییر می دهد، همچنین در رشد سلول از فاز G1 به G2 تأخیر ایجاد می کند، سنتز DN را منع می سازد و در فاز G2 سلولی نیز توقف ایجاد کرده و منتهی به مرگ درون سلولی (apoptosis) مستقل از P53 می گردد. ET-743 فعالیت ترجمانی ژن MDR1 را نیز منع می کند و با ملکول های دیگر هدف مانند شبکه میکروتوبولی نیز واکنش نشان می دهد. در کشت سلول انسانی NCI، این ترکیب به ویژه بر علیه خطوط سلولی اشتقاق یافته از ملانوما و کارسینوم های کلون، پستان، شش، مغز و تخمدان مؤثر بوده است. همچنین درمان با این ترکیب در مدل های تومورهای جسم دار (solid tumor) گوناگونی گزارش شده است.

برای این ترکیب، برنامة فاز یک مطالعات بالینی گسترده ای انجام گردید. مسمومیت های محدود کنندة مقدار آن شامل مسمومیت مغز استخوان و خستگی بود. همانگونه که در توکسیکولوژی پیش بالینی پیش بینی می گردید، ترانس آمینیتیس (transaminitis) در اکثر بیماران مشاهده گردید که این اثر دارویی به صورت برگشت پذیر و ناپایدار بود و از الگوی انباشتی پیروی نمی کرد. از این رو به نظر نمی رسد که این موضوع محدود کنندة استفادة طولانی از آن باشد. شواهد کافی برای اثرات ضد توموری در بیمارانی که نوع مقاوم بیماری را داشته اند در برنامة فاز یک گزارش شده است. در حقیقت، شواهد خفتگی (remission) در سرطان پستان، ملانوما و مزوتلیوما و نیز اثر ضد توموری در بیماران با سارکومای مقاوم پیشرفته، مشاهده گردید. این شواهد موجب آغاز برنامة فاز دو در بیماران با سارکومای بافت نرم پیشرفته (که مقاوم بوده و یا با درمان های رایج عود کرده بود) گردید. نتایج طولانی مدت چنین مطالعات، نشانگر اثرات درمانی چشمگیر بر روی این موارد بود.

دراین مطالعات، ET-743 به صورت انفوزیون درون وریدی به صورت 24 ساعته، هر سه هفته با دوزاژ 5/1 میلی‎گرم در سطح مربع داده شد. همچنین پروتکل درمانی در مورد بیماران با سرطان پستان پیشرفته، (که مقاوم بوده و یا با آنتراسیکلین ها و تاکسان ها عود کرده بود) مشاهده شد.

مطالعات ایمنی این دارو نیز نشانگر فقدان مسمومیت‎های انباشتی بوده است که اجازه می دهد تا از آن به صورت مزمن استفاده شود. بر عکس داروهای سیتوتوکسیک، ET-743 موجب ریزش مو، التهاب مخاط، نوروتوکسیتی یا اسهال نمی شود.

کارآزمایی فاز دو با ET-743 به صورت انفوزیون، سه ساعت هر سه هفته با دوزاژ 3/1 میلی گرم در متر مربع، در بیماران با سرطان تخمدان نشان دهندة اثر درمانی این تومور بوده است؛ به طوری که 25 درصد پاسخ در زنانی دیده شد که پیش از این با شیمی درمانی پلاتین– تاکسان عود کرده و یا مقاوم بودند و نیز 47 درصد پاسخ نیز در گروه کهورت زنانی دیده شد که عود کرده بودند. فاز III مطالعه در مقابل درمان رایج، در خط دوم درمانی نیز در حال طراحی است.

داده های کنونی برای ترکیب سیس پلاتین و ET-743، نشانگر شاخص درمانی مثبت و فعالیت مناسب در بیماران با تومورهای مقاوم می باشد.

 

بریواستاتین– 1 (Bryostatin-1)

بریواستاتین-1 یک لاکتون ماکروسیکلیک است که از بی مهره دریایی (Bugula neritine) جدا شده است. بریواستاتین، فعال کنندة قوی پروتئین کیناز C (PKC) است و اثرات آنتاگونیستی بر روی استرهای فوربول (Phorbol) ارتقاء دهندة تومور دارد. همچنین فعالیت های تعدیل کنندة ایمنی، القاء افتراق خطوط سلولی لنفوئیدی و میلوئیدی، تجمع پلاکتی تحریک کنندة خون سازی را نیز دارا می باشد. افزون بر این، بریواستاتین-1 تولید اجزاء خانوادة متالو پروتئینازهای ماتریکسی را منع کرده و بیان ژن مقاومت چند دارویی MDR1 را می کاهد و بیان ژن P53 و bcl-2 را تعدیل نموده و مرگ درون سلولی را القاء می کند.

این دارو فعالیت ضد توموری چشمگیری در مدل های پیش بالینی، بر علیه طیفی از خطوط سلولی از خود نشان داده و اثرات ضد توموری مواد شیمی درمانی گوناگونی را افزایش داده است.

پاسخ های قابل ارزیابی ای در مطالعات فاز یک این دارو در بعضی از تومورهای جسم پر مشاهده شده است. براساس این نتایج، تعداد گسترده ای از مطالعات فاز دو با پروتکل های درمانی گوناگونی در سرطان های دستگاه خون ساز و جسم توپر انجام شده است. امّا تاکنون، مطالعات فاز دو نتوانسته اند فعالیت معنا دار این دارو را نشان دهند. شایع ترین نوع عارضه با این دارو درد عضلانی بوده است. امّا این داده ها همراه با سینرژیسم مشاهد شده میان بریواستاتین-1 و داروهای سیتوتوکسیک سنتی در شرایط in vitro، نشان می دهند که این دارو را می‎توان به عنوان یک تغییر دهندة شیمی درمانی سنتی محسوب کرد.

از این رو، بریواستاتین-1 به تنهایی در درمان سرطان مؤثر نیست، ولی فعالیت مواد شیمی درمانی همچون تاکسون و سیس پلاتین را افزایش می دهد. بنابراین می توان از آن در درمان سرطان هایی که به تاکسون پاسخ می دهند (مانند سرطان پستان، تخمدان و ریه) استفاده کرد.

 

دولاستاتین ها (Dolastatins)

دولاستاتین ها، پپتیدهایی هستند که از نرمتن دریای اقیانوس هند به نام Dolabella auricularia جدا شده اند. در این خانواده، پپتید خطی دولاستاتین 10 و دزی پیتید(desippeptide) دولا ستاتین 15 وجود دارند که فعالیت ضد تکثیری از خود نشان می دهند. دولاستاتین ها، تکثیر سلولی را منع کرده و مرگ درون سلولی (apoptosis) را در تعداد زیادی خطوط سلولی سرطانی القاء می کنند.

این فعالیت ها از طریق تداخل با توبولین (tubulin) روی داده و در نتیجه در کنش میکروتوبولی تغییر ایجاد می‎شود. دولاستاتین ها، اثرات سیتوتوکسیک چشمگیری را در جانورانی که تومورهای درون صفاقی دارند، از خود نشان داده‎اند؛ افزون بر این، فعالیت ضد توموری سینرژیتکی با آلکالوئید وینکا(vinca) و بریواستاتین-1 بروز داده اند. دولاستاتین 10 در کارآزمایی های بالینی فاز یک گوناگونی مورد بررسی قرار گرفته است. مسمومیت با این دارو شامل منع کنندة رده های میلوئیدی و فلبیت بوده است. همچنین داده های اولیه بر ایجاد نوروپاتی محیطی متوسط اشاره داشته اند.

مطالعات فاز دو، فعالیت ضد توموری در فاز دو مشاهده نکرده اند. با این وجود، مکانیسم مهم فعالیت این دارو در گسترة قابل قبولی از مسمومیت ها همراه با آسانی تجویز آن، این دارو را در رژیم های ترکیبی مطرح نموده است.

پیچیدگی و مقدار سنتز شیمیایی کم دولاستاتین ها، همراه با حلالیت کم این ترکیبات در آب موجب ایجاد سدّ در راه ادامه تحقیقات بالینی در مورد آنها شده است. این موضوع موجب انجام تحقیقات برای ایجاد آنالوگ های آن ها گردیده است. آنالوگ ILX-651 (سینتادوتین)، یک آنالوگ نسل سوم دولاستاتین 15 است که هم اکنون در کارآزمایی‎های بالینی فاز دو بیمارانی که سرطان ریه یا سرطان پروستات دارند، مورد استفاده قرار گرفته است. نتایج مطالعة فاز دو که طی آن، این آنالوگ روزانه برای پنج روز متوالی در هر سه هفته به بیماران با ملانومای متاستاتیک یا پیشرفتة غیر قابل عمل داده شد، نشانگر ایمن و قابل تحمل بودن این دارو بوده است.

 

دی دمنین ها (Didemnins)

دی دمنین ها، خانواده ای از دی پزی پپتیدهای (depsipeptides ) حلقوی هستند که از یک غلاف دار (tunicate) کارائیب به نام (Trididemnun solidum) بدست می آید. دی دمنین B قوی ترین آن ها در مطالعات ضد توموری است که برای انجام تحقیقات بالینی انتخاب شده است. این ترکیب، سنتز RNA، DNA و پروتئین ها را منع کرده و اثر ضد توموری آن بر علیه مدل های گوناگونی از سرطان ها مورد بررسی قرار گرفته است. شایع ترین عارضة دی دمنین B ، تهوع و استفراغ به صورت وابسته به دوز بوده است. فاز دو مطالعات بالینی با دوز توصیه شدة دی دمنین B ، اثر بخشی ضعیفی داشته است و پروتکل های هجومی تر با این ترکیب نیز موجب سمیّت بیشتر (مانند مسمومیت قلبی) گردیده است. این یافته ها موجب قطع ادامة درمان با دی دمنین ها گردید.

آپلیدین (Aplidine) یا دی هیدرو دی دمنین B یک دی دمنین است که از غلاف دار (tunicate) مدیترانه ای به نام (Aplidium albicans) جدا شده است. آپلیدین با سنتز DNA و پروتئین ها برخورد کرده و موجب القاء سیکل سلولی G1-G2 می شود. همچنین این دارو دارای مکانیسم منحصر بفرد سیتوتوکسیتی است که شامل منع اورنتین‎دی‎کربوکسیلاز می باشد. این آنزیم برای فرآیند تولید و رشد تومور حیاتی است. داده های اخیر همچنین نشان می دهند که آپلیدین، بیان ژن فاکتور رشد اندوتلیالی عروقی را منع می کند و از این رو دارای اثرات ضد رگ زایی است. در مطالعات پیش بالینی، آپلیدین بیشتر از دی دمنین B فعال بوده و فعالیت چشمگیری را بر علیه مدل های تومورهای جسم تو پر از خود نشان داده است که قبلاً به دی دمنین B پاسخ نمی دادند. به همین اساس، این دارو برای مطالعات فاز I گسترة تحقیقات بر روی بیمارانی که تومورهای جسم توپر یا لنفوما دارند وارد گردید. درمان با این ترکیب به خوبی قابل تحمل بوده و شایع ترین علائم شامل ضعف مفرط، تهوع، استفراغ و ترانس آمینایتیس گذرا بوده است، ولی با ریزش مو، التهاب مخاط و مسمومیت دستگاه خون ساز توأم نبوده است.

آپلیدین در فاز یک مطالعات بالینی، اثرات ضد تومور خوبی از خود نشان داده است و اکنون آمادة فاز دو مطالعات بالینی در تومورهای جسم توپر است. مطالعات اخیر نشانگر مؤثر بودن این دارو در in vitro برای لوسمی میلوئید حاد و لوسمی لنفوئید حاد می باشد.

 

کاهالائید F (Kahalaide F)

کاهالائید F یک دی پزی پپتید است که از یک نرمتن دریایی که در هاوایی یافت می شود، به نام (Elysia rufescens)، جدا گردیده است. مطالعات، برای شناخت مکانیسم عمل کاهالائیدF ، نشان داده اند که در بعضی از سیستم های آزمایشگاهی، این ماده موجب در هم ریختگی غشاءهای لیزوزومی می گردد. این مکانیسم در میان مواد ضدسرطان منحصر بفرد می باشد و ممکن است موجب افزایش اسیدی شدن فضای درون سلولی گردیده و در نتیجه به صورت یک رخداد تحریکی، موجب آغاز مسیرهای مرگ درون سلولی شود.

همچنین کاهالائید F موجب منع فعالیت تیروزین کیناز میان غشایی erb 2 و منع بیان ژنی TGF-α می شود.

شواهدin vitro در مورد اثر این ترکیب بر روی مدل‎های سرطان انسانی آزمایشگاهی مانند سرطان پروستات غیر وابسته به آندروژن و دیگر تومورهای جسم توپر، این ترکیب را نمونة مناسبی برای انجام برنامه های بالینی معرفی می‎نماید.

اکنون کارآزمایی فاز یک با تزریق درون وریدی این ترکیب، به صورت آنفوزیون یک ساعته در بیماران با تومورهای جسم توپر پیش درمانی شدة پیشرفته، کامل گردیده است.

مسمومیت محدود کنندة این دارو، ترانس آمینایتیس است که تجویز هفتگی را مانع می شود، ولی این دارو فاقد وضعیت سرکوب کنندگی مغز استخوان، ریزش مو و دیگر مسمومیت های عضوی است. چنین داده هایی ممکن است در تجویز مزمن آن کمک کننده باشند.

شواهد فعالیت در بیماران پیش درمان شده با ملانوما، سرطان کلورکتال و کارسینوم هپاتوسلولر گزارش شده اند.

فاز دو کارآزمایی در بیماران با سرطان کبدی پیشرفته در حال جریان است و مطالعات افزون تری در بیماران با انواع دیگر تومور، در حال گشایش می باشند.

 

دیسکو درمولید (Discodermolide)

دیسکودرمولید یک لاکتون پلی هیدروکسیل شده است که از اسفنج اعماق دریا به نام (Discodermia ssp.) جدا شده است. دیسکو درمولید، یک عامل سرکوب کنندة ایمنی و سیتوتوکسیک است. مطالعه بر روی مکانیسم عمل این ترکیب نشانگر آن است که می تواند میکروتوبول ها را در حالت ثابت نگه دارد. در سال 1998 شرکت بزرگ نوارتیس فارما ال جی، این ترکیب را برای سرطان کاندید نمود و تحت حمایت حقوقی خود قرار داد.